El segundo caso paisa protegido · Reelin-COLBOS Nature Medicine 2023

En noviembre de 2019, el caso de Aliria Piedrahita apareció en la portada de Nature Medicine y se volvió noticia mundial. Una mujer paisa con la devastadora mutación PSEN1 E280A había vivido tres décadas más de lo esperado sin desarrollar demencia, gracias a una variante protectora rara llamada APOE3 Christchurch. El descubrimiento abrió un capítulo nuevo en la búsqueda mundial de tratamientos para el Alzheimer.

Pero quedaba una pregunta abierta: ¿era Aliria una excepción única, una rareza estadística de la genética paisa? ¿O había más personas protegidas con mecanismos genéticos distintos esperando ser identificadas?

Cuatro años después, el mismo equipo internacional —Francisco Lopera en la Universidad de Antioquia, Diego Sepúlveda-Falla en la Universidad de Hamburgo, Yakeel Quiroz en Mass General/Harvard, Joseph Arboleda-Velasquez en Mass Eye and Ear/Harvard— publicó la respuesta en mayo de 2023, otra vez en Nature Medicine. La respuesta era: sí, hay más casos. Y el segundo viene por una vía molecular completamente distinta. Este artículo cuenta esa segunda historia.

La cita completa

Lopera F, Marino C, Chandrahas AS, O'Hare M, Khan N, Tariq A, Bricio-Neto A, Castano-Ramirez OM, Botelho-Hassan B, Bizarro PCD, et al. "Resilience to autosomal dominant Alzheimer's disease in a Reelin-COLBOS heterozygous man." Nature Medicine 2023;29(5):1243-1252. DOI: 10.1038/s41591-023-02318-3. PubMed 37188781. Publicado online 15 de mayo de 2023.

El paciente

Era un hombre paisa adulto, anónimo en las publicaciones por confidencialidad clínica pero identificado en la cohorte longitudinal del Grupo de Neurociencias de Antioquia (GNA) que el equipo de Lopera ha seguido durante décadas. Sus datos:

• Portador heterocigoto de la mutación PSEN1 E280A (la mutación "paisa", presente en su linaje genealógico documentado).
• Edad esperada de aparición del deterioro cognitivo según el promedio de la cohorte: alrededor de los 47-50 años.
• Edad real de aparición del deterioro cognitivo leve: 67 años. Aproximadamente 20 años de protección.
• No portaba la variante APOE3 Christchurch. Es decir, su protección no podía explicarse por el mecanismo que protegió a Aliria.
• Tenía una hermana que también portaba PSEN1 E280A. Ella progresó a demencia clínica a los 72 años (también con protección parcial, aunque menos extrema que el hermano).
• Falleció a los 74 años. Autopsia realizada con consentimiento previo.

El equipo investigó qué variante genética compartían los hermanos y por qué él tenía protección más extrema que ella.

El hallazgo — RELN-COLBOS

El análisis genómico exhaustivo identificó que ambos hermanos eran heterocigotos para una variante rara del gen RELN (Reelina), denominada H3447R. Los autores la bautizaron RELN-COLBOS, acrónimo del estudio colaborativo Colombia-Boston.

El gen RELN codifica la proteína reelin, secretada principalmente por interneuronas inhibitorias del cerebro durante el desarrollo y la vida adulta. Reelin se une a dos receptores en las neuronas: VLDLR y APOER2. La señalización por reelin, vía adaptador molecular DAB1, regula la migración neuronal durante el desarrollo, la plasticidad sináptica en el adulto, y —crucialmente— la fosforilación de la proteína tau.

El mecanismo de protección

El equipo demostró experimentalmente cómo la variante RELN-COLBOS protege:

• Activación más potente de DAB1: la variante H3447R de reelin se une a sus receptores con mayor afinidad y activa la cascada de señalización DAB1 con más fuerza que la reelin normal.
• Reducción de la fosforilación de tau: en modelos de ratón knock-in con la variante humana RELN-COLBOS, se observa menor fosforilación de la proteína tau humana.
• Menor acumulación de enredos neurofibrilares: el cerebro de los ratones con RELN-COLBOS muestra menor acumulación de la patología tau, incluso en presencia de placas amiloides.
• Patrón anatómico específico en el paciente: la autopsia mostró carga amiloide extrema (igual que el resto de los paisas portadores), pero la patología tau estaba limitada principalmente a la corteza entorrinal, sin la propagación extensa al neocórtex típica del Alzheimer avanzado. Eso preservó funcionalmente el cerebro.

Es importante señalar: el mecanismo es distinto al de Aliria Piedrahita. En el caso APOE3 Christchurch, la protección viene por la modulación de la unión de APOE a heparán sulfato proteoglicanos y la modulación de microglía. En el caso RELN-COLBOS, la protección viene por la potenciación de la vía Reelin-DAB1 que protege a las neuronas de la fosforilación patológica de tau. Dos rutas moleculares completamente distintas, ambas convergiendo en el mismo resultado clínico: preservar la cognición a pesar de amiloide elevado.

Por qué este segundo caso es revolucionario

Hay varias razones por las que el descubrimiento de RELN-COLBOS es tan importante como el de APOE3 Christchurch, posiblemente más:

Uno: confirma que la cohorte paisa tiene múltiples variantes protectoras esperando ser identificadas. Aliria no era una excepción aislada. Hay otros casos. Y eso sugiere que en una cohorte familiar grande con presión selectiva natural por la enfermedad, han aparecido a lo largo de generaciones varias mutaciones modificadoras de riesgo —y el estudio sistemático de la cohorte va a revelar más en los próximos años.

Dos: abre una segunda vía terapéutica. Las terapias basadas en imitar APOE3 Christchurch ya están en desarrollo en laboratorios (Lexeo Therapeutics, Eli Lilly). Ahora se suma una segunda diana: agentes que potencien la vía Reelin-DAB1 podrían proteger a los pacientes paisas con E280A y a millones de pacientes con Alzheimer esporádico en todo el mundo.

Tres: enseña algo profundo sobre la biología del Alzheimer. Las placas amiloides son condición necesaria pero NO suficiente para que se desarrolle la demencia clínica. La acumulación de tau es lo que destruye las neuronas. Y hay múltiples mecanismos moleculares que pueden desacoplar la cadena entre amiloide y tau, protegiendo funcionalmente al cerebro aun cuando hay placas extensas. Esto explica por qué hay personas mayores con cerebros llenos de amiloide en autopsia pero que vivieron sin demencia clínica.

Cuatro: refuerza el modelo investigativo de la cohorte paisa como recurso mundial. Ningún otro grupo de pacientes en el mundo ofrece una oportunidad comparable para descubrir variantes protectoras del Alzheimer. La colaboración Universidad de Antioquia + Mass General + Mass Eye and Ear + Universidad de Hamburgo ha producido en cuatro años dos descubrimientos que están reescribiendo la biología del Alzheimer mundial.

Reelin más allá del Alzheimer

El gen RELN ha sido implicado por separado en otras condiciones psiquiátricas y neurológicas:

• Esquizofrenia (algunos estudios sugieren menor expresión de reelin en pacientes con esquizofrenia).
• Trastornos del espectro autista (algunas variantes raras de RELN asociadas a casos familiares).
• Trastornos del estado de ánimo bipolares.
• Epilepsia (lisencefalia es causada por mutaciones severas en RELN).

Eso significa que las terapias eventualmente desarrolladas a partir del hallazgo RELN-COLBOS podrían tener aplicaciones más amplias que solo Alzheimer. Es un campo de investigación abierto y prometedor.

Qué significa para las familias paisas y para la conversación colombiana

Si tu familia tiene ascendencia paisa con apellidos vinculados a la cohorte E280A (Restrepo, Lopera, Bedoya, Tirado, Cano, Botero, entre otros) y hay historia de demencia precoz, este segundo descubrimiento te dice algo importante: tu familia ha sido protagonista —no objeto pasivo— de la transformación mundial del campo del Alzheimer. La participación en estudios longitudinales del GNA y la donación de tejido cerebral postmortem son contribuciones científicas de primer nivel mundial. Lo que tu linaje ha aportado y sigue aportando merece reconocimiento.

Para los pacientes con E280A confirmado y sus familiares en riesgo, la noticia práctica es: el desarrollo terapéutico está acelerándose. Los próximos años verán ensayos clínicos de moléculas basadas en estos descubrimientos. Mantener contacto con el equipo GNA y considerar participación en estudios prospectivos es relevante.

Lo que el trabajo sistémico puede acompañar

Como con cualquier condición genética devastadora, el acompañamiento simbólico y sistémico no modifica el gen, pero puede aliviar el peso emocional con que se transita el proceso. Particularmente útil cuando:

• El diagnóstico genético en uno o varios miembros de la familia activa duelos anticipados y crisis vinculares.
• Los hijos pre-sintomáticos viven con la incertidumbre de un riesgo del 50%.
• Las decisiones reproductivas pesan sobre la pareja.
• Los cuidadores principales (frecuentemente esposas, hijas) atraviesan procesos de duelo prolongado.
• El linaje requiere ser mirado simbólicamente: ancestros afectados, secretos familiares, mitos asociados a "la enfermedad".

Cierre — la deuda mutua entre la cohorte paisa y el mundo

El segundo descubrimiento del equipo Lopera/Sepúlveda-Falla/Quiroz/Arboleda-Velasquez es, en muchos sentidos, más importante que el primero. Demostró que la cohorte paisa no es un caso aislado sino un reservorio biológico continuo de información genética sobre cómo el cuerpo humano puede protegerse del Alzheimer. Si en cuatro años aparecieron dos casos y dos mecanismos, ¿cuántos más esperan en los próximos diez o veinte años?

La conversación científica mundial sobre Alzheimer en los próximos años se va a hacer, en parte, en español. Va a tener acento paisa. Va a citar nombres como Lopera, Quiroz, Arboleda-Velasquez, Sepúlveda-Falla. Y eso es algo del que Colombia, y por extensión Latinoamérica, pueden estar profundamente orgullosos. La deuda científica que el mundo tiene con las familias del Zulia venezolano y con las familias del norte antioqueño colombiano es enorme. Reconocerla siempre, en cada conversación sobre estos temas, es parte de la dignidad que merecen.